Mozi：面向药物发现LLM代理的受控自主架构 Mozi: Governed Autonomy for Drug Discovery LLM Agents
提出双层架构Mozi，通过治理控制平面和状态化技能图将LLM代理转变为可靠的药物发现协同科学家
前置知识
LLM Agent（大语言模型智能体）
LLM Agent是以大语言模型为推理核心、能够自主调用外部工具（如API、数据库、计算模块）来完成复杂任务的智能系统。与传统的纯文本生成不同，Agent通过「思考-行动-观察」循环（ReAct范式）与环境交互，能执行搜索、代码运行、分子模拟等操作。在药物发现场景中，Agent可以查询蛋白质数据库、调用分子对接工具、预测ADMET性质等，将分散的计算生物学工具串联成自动化流水线。
本文的核心正是围绕如何让LLM Agent在药物发现这种高风险、长链路场景中可靠工作，理解Agent的基本工作范式是理解本文治理机制的前提。
药物发现流水线（Drug Discovery Pipeline）
药物发现是一个多阶段、高度依赖的流程，通常包括：靶点识别（Target Identification）—从疾病机制中确定关键蛋白靶点；苗头化合物识别（Hit Identification）—从大规模化合物库中筛选出有活性的分子；苗头到先导（Hit-to-Lead）—优化分子结构以提高选择性和成药性；先导化合物优化（Lead Optimization）—通过多目标优化获得候选药物。每个阶段的输出是下一阶段的输入，形成严格的因果依赖链。整个过程通常耗时超过十年、花费数十亿美元。
本文提出的技能图（Skill Graph）正是将这一流水线编码为可执行的工作流，理解各阶段的输入输出依赖关系是理解Layer B设计的关键。
多智能体层级架构（Hierarchical Multi-Agent System）
与扁平化的多智能体系统不同，层级架构引入了明确的指挥链：上层的监督者（Supervisor）负责任务分解、规划和监控，下层的工作者（Worker）负责具体执行。监督者可以动态分配任务、评估执行结果、在失败时触发重规划。这种设计模仿了企业中的管理层级，通过角色分工和权限隔离来提高系统的可控性和可追溯性。
Mozi的Layer A正是采用这种监督者-工作者层级，通过硬编码的工具过滤实现角色隔离，这是其治理能力的核心机制。
有状态技能图（Stateful Skill Graph）
技能图是将复杂的科学工作流编码为有向无环图（DAG）的形式。每个节点代表一个计算步骤（如分子对接、ADMET预测），边代表数据流向和依赖关系。「有状态」意味着图在执行过程中维护中间产物的状态（如已准备好的PDB文件、已筛选的化合物列表），支持并行执行分支、错误恢复和回滚操作。与简单的工具调用链不同，技能图通过格式适配器在节点间强制执行数据契约，防止「垃圾进垃圾出」。
Layer B的核心创新就是用状态化技能图替代无约束的Agent自由调用工具，这是解决长链路任务中误差累积问题的关键设计。
MCP（Model Context Protocol）
MCP是一种标准化的协议层，用于将异构的生物信息学工具（从本地Python脚本、Docker容器到远程云API）抽象为统一的服务接口。它提供工具发现、调用和错误处理的标准化机制，使得上层的Agent推理可以将工具视为抽象函数，而下层负责处理实际执行的复杂性。这类似于微服务架构中的API网关，但专门针对AI Agent与计算工具的交互设计。
MCP是连接Layer A（推理）和Layer B（执行）的桥梁，使得系统能够模块化地集成新的计算方法而不影响上层编排逻辑。
研究动机
药物发现是一个耗时超过十年、成本高达数十亿美元的复杂过程，涉及靶点识别、苗头化合物筛选、先导化合物优化等多个相互依赖的阶段。近年来，工具增强型LLM Agent被提出作为连接分散计算生物学工具的「认知编排器」，但其在高风险药物发现领域的部署面临两个关键瓶颈：一是无约束的工具使用治理问题——通用LLM Agent在调用计算生物学工具时频繁产生参数幻觉（如生成语义合理但语法无效的PDB链ID），导致执行崩溃；二是长链路可靠性问题——在深度因果依赖的工作流中，早期阶段的微小幻觉会乘法级地向下游传播，例如靶点识别中选择了错误的蛋白质亚型会导致后续所有苗头化合物筛选的GPU计算时间全部浪费。现有框架如PharmAgents、DrugAgent等主要依赖提示工程的角色扮演，缺乏形式化的治理机制、工具隔离和在高不确定性决策边界的人类介入检查点。
本文的目标是本文的具体目标是构建一个名为Mozi的药物发现智能体框架，通过双层架构实现「受控自主」（governed autonomy）：在保持LLM灵活推理能力的同时，引入确定性的计算生物学执行约束。具体而言，Layer A（控制平面）建立层级监督者-工作者架构，实现基于角色的工具隔离、受限动作空间和反思驱动的重规划；Layer B（工作流平面）将规范的药物发现阶段编码为有状态、可组合的技能图，集成严格的数据契约和人类介入检查点。系统的设计原则是「安全任务用自由推理，长链路流水线用结构化执行」，最终目标是生成科学可审计的轨迹，满足正确性、合规性和可重复性三个标准。
与已有工作不同的是，本文的独特切入角度在于将「治理」从一个提示工程问题提升为架构设计问题。与Biomni等依赖强大模型内在知识的代码生成Agent不同，Mozi通过硬编码的工具过滤（而非仅靠提示约束）来实现角色隔离——严格模式下物理限制工作者可访问的工具列表，从根本上防止角色越界。与STELLA等功能边界模糊的多Agent框架不同，Mozi的监督者-工作者层级有明确的命令控制逻辑。更重要的是，本文首次将药物发现的规范工作流（从靶点识别到先导优化）编码为可组合的状态化技能图，每个图节点都配备格式适配器进行输入输出验证，并在高不确定性边界嵌入可暂停、可回滚的人类介入检查点。这种「工作流原生」设计使得系统能够优雅处理计算失败（如sepsis案例中AutoDock Vina崩溃时绕过失败节点继续执行），而非简单终止整个流水线。
核心方法
Mozi的整体思路可以概括为「分层治理、工作流驱动」。直觉上，如果把药物发现比作一个制药公司，Layer A相当于管理层——负责理解客户需求、制定计划、分配任务给不同部门，并在执行过程中监控进度和质量；Layer B相当于执行层——各部门按照标准操作规程（SOP）完成具体工作，每个步骤都有明确的输入输出规范和质量检查点。技术路线上，系统首先通过基于提示的意图路由器将用户查询分为三类：知识检索（直接用RAG处理）、单阶段任务（派发给特定工作者）、端到端工作流（触发监督者编排多个技能图）。监督者生成最小必要步骤的高层计划，通过有界执行循环（集成反思机制）逐步推进，在每个步骤后评估完成状态，必要时触发动态重规划。工作者在执行时通过MCP协议调用底层计算工具，但其可访问的工具列表被硬编码的角色权限严格限制。
Mozi的核心创新在于「受控自主」这一设计哲学的系统化实现。与已有方法的本质区别体现在三个层面：第一，治理机制从提示层提升到架构层——Biomni等框架通过提示约束Agent行为，但模型可以越狱；Mozi通过硬编码的工具过滤实现物理隔离，严格模式下工作者根本无法看到非授权工具。第二，工作流从隐式变为显式——通用Agent通过ReAct循环自由探索，容易陷入轨迹漂移和局部循环；Mozi将药物发现SOP编码为DAG形式的技能图，节点间有严格的数据契约和格式适配器，确保科学逻辑的正确执行。第三，错误处理从被动变为主动——传统Agent在工具调用失败时要么终止要么盲目重试；Mozi的状态化技能图能捕获异常、绕过失败节点、惩罚问题分子，同时保持流水线继续运行。这种设计使得系统在sepsis案例中即使7次对接失败仍能成功产出候选分子。
方法步骤详情
Mozi的执行流程分为以下关键步骤：（1）意图分类——Prompt-Based Intent Router通过LLM规则逻辑将用户查询分为direct（直接回答）、simple（单步任务）和complex（端到端工作流）三种模式。（2）计划生成——对于complex模式，Supervisor Agent生成由最小必要步骤组成的高层计划，设定步骤预算K，拒绝开放式探索。（3）任务委派——Supervisor将子任务委派给专业化Worker（如Research Worker负责文献检索、Computation Worker负责分子模拟），每个Worker拥有独立的系统提示和隔离的上下文窗口。（4）工具执行——Worker通过MCP协议调用工具，工具的可用范围由角色权限硬编码决定。在Layer B中，技能图节点执行时先通过格式适配器验证输入数据（如确保PDB文件格式正确且无缺失侧链），执行计算后验证输出质量。（5）反思与重规划——每个步骤完成后，Supervisor通过自校正提示（而非独立的critic Agent）评估完成状态，如果信息不足则触发动态重规划，如果充分则继续下一步。（6）人类介入检查点——在高不确定性决策边界（如最终候选分子列表确认前），系统暂停执行，允许专家科学家批准、拒绝、修正参数或回滚到之前状态。（7）结果综合——所有步骤完成后，Supervisor综合所有结果生成结构化报告。整个过程中，系统维护混合状态：上下文状态（对话历史和推理痕迹的滚动摘要）和工件状态（实际文件和数据对象），并通过来源追踪记录每个工件的生成者、工具和参数。
技术新颖性
Mozi的技术新颖性体现在多个维度。首先，双层架构的分离设计是原创的——Layer A负责非结构化推理上下文（$c_t$），Layer B管理结构化科学工件（$D_t$），两者通过MCP协议解耦，使得推理灵活性和执行确定性可以独立优化。其次，形式化的问题建模具有理论贡献——系统将药物发现Agent执行定义为元组 $M = \langle S, T, A, \Pi \rangle$，其中混合状态空间 $s_t = (c_t, D_t)$ 明确区分了推理上下文和科学工件，动作空间受治理约束 $A_{\text{valid}} \subset A$，这一形式化框架为后续研究提供了理论基础。第三，技能图的「格式适配器」机制是实用创新——在每个图节点的输入输出端程序化验证和清洗数据，而非依赖LLM的输出格式控制，从根本上防止了垃圾进垃圾出。第四，Parallel Dual-Stream苗头化合物识别策略体现了领域智慧——Path A（生成式）和Path B（虚拟筛选）的互补设计平衡了化学新颖性和合成可实现性，结果融合后通过去重和重排序产生结构多样且实验可行的苗头列表。第五，将人类介入检查点设计为技能图中的特殊节点（而非被动日志），支持暂停、参数修正和状态回滚，实现了真正的协作式人机交互。
实验结果
本文在三个层面展示了Mozi的有效性。在PharmaBench基准测试（88个任务）中，使用Qwen3-235B后端时，Mozi在MCQ准确率上达到6/26（23.1%），相比Biomni的4/26（15.4%）提升了50%；分类准确率达到33/54（61.1%），相比Biomni的20/54（37.0%）提升了65%；回归任务的SMAPE降至1.169，相比Biomni的1.599降低了26.9%。在HLE药物发现子集（28个高难度推理任务）中，Mozi配合Deepseek-V3.2后端达到21.42%准确率（6/28），超过了Gemini-2.5-Pro配合网络搜索的10.71%（3/28）。在三个端到端案例研究中，Crohn病工作流在45分24秒内完成，从ITGA4靶点出发，通过生成式策略产生49个新化合物，最终获得对接分数-8.8 kcal/mol且合成可行性近乎完美的候选分子；Parkinson病工作流在34分33秒内筛选377,760个化合物（利用LigUnity深度学习模型作为超快速预过滤器），通过人类介入覆盖算法口袋预测指定参考配体坐标，最终发现对接分数-8.924 kcal/mol且血脑屏障渗透性与临床基准DNL-201可比的新骨架；Sepsis工作流在48分51秒内完成，尽管遭遇7次对接失败，状态化技能图优雅地绕过失败节点，最终产出对接分数-8.4 kcal/mol的候选分子。与Biomni、K-Dense、BIOS等平台的对比分析表明，纯代码生成Agent存在重复造轮子、ADMET分析肤浅、分子量超标等系统性问题，验证了Mozi工作流原生设计的优势。
查看结构化数据
| 任务 | 指标 | 本文 | 基线 | 提升 |
|---|---|---|---|---|
| PharmaBench MCQ准确率（Qwen3-235B后端） | MCQ Accuracy | 6/26 (23.1%) | Biomni (Qwen3-235B): 4/26 (15.4%) | +2题, 相对提升50% |
| PharmaBench分类准确率（Qwen3-235B后端） | Classification Accuracy | 33/54 (61.1%) | Biomni (Qwen3-235B): 20/54 (37.0%) | +13题, 相对提升65% |
| PharmaBench回归任务（Qwen3-235B后端） | SMAPE (越低越好) | 1.169 | Biomni (Qwen3-235B): 1.599 | 降低26.9% |
| HLE药物发现子集（28题，Deepseek-V3.2后端） | Exact-match Accuracy | 21.42% (6/28) | Gemini-2.5-Pro w/ web-search: 10.71% (3/28) | +10.71个百分点, 相对提升100% |
| HLE药物发现子集（28题，Qwen3-235B后端） | Exact-match Accuracy | 17.86% (5/28) | Biomni (Qwen3-30B): 10.71% (3/28) | +7.15个百分点, 相对提升67% |
| 端到端Parkinson病案例 | 筛选化合物数/耗时 | 377,760个化合物 / 34分33秒 | 无直接基线 | 展示大规模HTVS可行性 |
局限与改进
作者在论文中坦诚地承认了多项局限性。首先，系统对异构外部工具和数据源存在强依赖——虽然MCP协议提高了接口一致性，但上游数据更新、API版本漂移、服务器可用性变化等因素仍可能影响跨运行的可重复性。其次，LLM推理路径的残余随机性无法完全消除——即使有受限动作空间和执行预算，相同输入的不同执行仍可能产生不同的中间工件。第三，人类介入检查点虽然提高了可靠性，但引入了额外的用户负担并降低了完全自动化的程度，最优的检查点位置和频率仍因任务而异。第四，计算Agent在工具注册表规模扩大时面临严重的工具选择困难，失败时容易重复相同调用形成局部执行循环。第五，开源模型驱动的计算Agent频繁出现参数幻觉——表现为参数名错位、添加不存在的参数、误解所需数据类型。从独立观察来看，本文的评估基准PharmaBench混合了工具密集型预测任务和知识密集型推理任务，聚合准确率混淆了模型科学先验、工具接口鲁棒性和编排正确性三个因素，难以精确归因成功来源。此外，所有案例研究中的结合分数和ADMET预测值都是计算代理指标，而非真实生理实验数据，候选分子的实际疗效和安全性仍需湿实验验证。
独立分析的弱点
尽管Mozi在架构设计上有诸多创新，仍存在几个值得深入分析的弱点。第一，工具选择的可扩展性问题——当可用领域工具注册表扩展到数百个选项时，计算Agent面临严重的工具选择困难。改进方向可以引入基于检索的工具推荐机制，根据任务语义动态缩小候选工具集，而非让Agent从完整列表中选择。第二，参数幻觉的根治问题——开源模型在工具调用时频繁产生错误参数名和数据类型，当前架构仅通过格式适配器做后验验证，但无法在调用前预防。可以考虑引入结构化的工具调用模板（而非自由文本JSON生成）或对工具调用进行微调。第三，反思机制的深度不足——当前使用自校正提示而非独立的critic Agent，在复杂科学推理场景中可能不够。可以考虑引入领域专家知识库或验证规则引擎来增强反思质量。第四，技能图的灵活性受限——将SOP编码为固定DAG虽然保证了可重复性，但面对新发现的疾病机制或非标准研究路径时可能过于僵化。可以考虑引入图的动态重组能力，在保持数据契约的同时允许拓扑变化。第五，缺乏不确定性量化——系统未对计算预测结果提供置信区间或不确定性估计，人类介入检查点缺乏量化的风险指标来指导决策。
未来方向
作者提出了几个重要的未来研究方向。第一，学习路由策略并从执行轨迹中自动归纳可复用技能——这将使系统能够从历史成功案例中学习，逐步减少对预定义技能图的依赖。第二，开发更形式化、可机器验证的工具治理机制和更强的沙箱保证——从当前的硬编码过滤发展到动态权限管理策略。第三，集成混合记忆系统，将显式工作流状态与长期案例检索相结合——使得系统能从类似疾病的历史发现经验中获益。第四，开发标准化评估套件，专门针对受控、工作流原生的科学Agent——分离测量规划能力、工具选择准确性和工作流执行质量。基于本文成果可延伸的方向包括：将Mozi架构推广到其他科学发现领域（如材料科学、催化剂设计），引入强化学习自动优化技能图拓扑，在人类介入检查点中集成主动学习机制以持续改进系统性能，以及与自动化实验室（self-driving lab）系统对接实现计算预测到实验验证的闭环。
复现评估
本文在可复现性方面提供了较好的支持。论文开源了完整的系统架构描述，包括Layer A的监督者循环算法（Algorithm 1）和Layer B的技能图设计细节。评估基准PharmaBench基于公开数据集构建，其中55个任务来自Therapeutics Data Commons（TDC），28个来自Human-Last Exam（HLE）药物发现子集，5个来自其他公开基准。工具集成方面，论文明确列出了使用的开源工具（PDBFixer、DiffSBDD、LigUnity、ADMET-AI、REINVENT4等）和MCP协议规范。然而，完整复现面临几个挑战：案例研究使用的硬件配置为4块NVIDIA A6000 48GB GPU和128 CPU核心，算力门槛较高；系统依赖多个外部计算生物学工具的特定版本，环境配置复杂；LigUnity等深度学习模型的训练数据和超参数未完全公开。此外，论文未提供完整的代码仓库链接，仅给出了项目主页和基准数据集地址，实际复现需要较多的工程整合工作。总体而言，架构设计和实验方法的描述足够详细以支持概念层面的复现，但端到端的完整复现需要显著的工程投入。
论文图表
